Procedury, czy procesy w Badaniach Klinicznych.

Data: 2018-01-02

Do tego tematu zbierałem się od dawna. Inspiracją były organizowane przez BKWP szkolenia z ICH-GCP, podczas których bardzo często udawało się rozwinąć dyskusję na temat tego jak działania w Ośrodkach dostosowywane są do procedur. Niestety te działania bardzo często nie mają praktycznego sensu, lub wręcz widać, że są realizowane, bo „Sponsor tego oczekuje” lub ”bo tak robiliśmy zawsze” . Do póki podczas monitoringu/audytu/inspekcji nikt nie zwróci uwagi, potencjalne błędy są rutynowo, bezmyślnie powtarzane. W bardzo wielu przypadkach procesy te są ograniczone wyłącznie do aspektów wymaganych przez Sponsora, a jak jest z bezpieczeństwem Ośrodka ?

O tym, że badania kliniczne czekają duże zmiany (na ile będzie to ewolucja, a na ile rewolucja, to zobaczymy w najbliższych miesiącach), już większość osób ma świadomość. Zmiany w ICH-GCP wymagające określenia i zaraportowania przyczyny powstania problemu (root cause analysis), zamiast typowego, dotychczas – „przeszkolić i udokumentować szkolenie”, sprawia że powinniśmy skupiać się bardziej na procesach, a dopiero później na procedurach czy działaniach. Każdy z tych procesów, nawet jeżeli był dotychczas akceptowalny przez Sponsorów być może trzeba będzie zmienić/dostosować.

Źródłem ogromnej ilości doświadczeń był Ośrodek, w którym miałem okazję wdrażać elektroniczną dokumentację źródłową, z tej perspektywy Świat badań klinicznych wygląda zupełnie inaczej- bo jest dużo bardziej transparentny.

1) Proces podpisania zgody. Jak to wygląda obecnie ? Zdarza się, że na tablicy korkowej przy biurku badacza jest wzór „…w dniu dzisiejszym (…) po zapoznaniu się i odpowiedzeniu na wszystkie pytania (…) podpisał 2 egzemplarze (…), z czego jeden zabrał do domu”. I dotychczas to wystarczało, ale ! Kto, kiedy i gdzie wydał dokument zgody ? Czy Pacjent miał realnie wystarczającą ilość czasu, żeby zapoznać się z dokumentem ? Czy informacja o tym, że zaproponowano pacjentowi udział w badaniu i wydano ICF jest (w czasie rzeczywistym) wpisana do dokumentacji medycznej (nie źródłowego „worksheetu”, bo ten jest już specyficzny do badania, czyli może być uzupełniany dopiero po uzyskaniu zgody) ? Czy w ogóle Ośrodek wprowadza takie dane do dokumentacji medycznej ? Czy omówiono alternatywne sposoby leczenia ? Kiedy jest uzupełniany identification log czy (pre)screening log ? Gdyby prześledzić ten proces w zdecydowanej większości Ośrodków nie działa to w sposób prawidłowy.  Albo dane są wprowadzone po fakcie, albo dokument zgody jest wydawany poza oficjalną wizytą, albo cały proces trwa kilkanaście minut, a treść zgody nie jest do końca znana nawet członkom Zespołu. Każde włączenie pacjenta do momentu podpisania ICF jest standardową konsultacją lekarską i taka powinna być opisana w dokumentacji medycznej (nie źródłowej), zgodnie z: Rozporządzeniem Ministra Zdrowia z dnia 9 listopada 2015 r. w sprawie rodzajów, zakresu i wzorów dokumentacji medycznej oraz sposobu jej przetwarzania – czyli :

§ 39. Podmiot leczniczy udzielający ambulatoryjnych świadczeń zdrowotnych sporządza i prowadzi:

1) dokumentację indywidualną wewnętrzną w formie historii zdrowia i choroby;

2) dokumentację indywidualną zewnętrzną, o której mowa w § 2 ust. 4 pkt 1–4 i 6–8;

3) dokumentację zbiorczą w formie: a) księgi przyjęć, b) księgi pracowni diagnostycznej, c) księgi zabiegów, d) księgi porad ambulatoryjnych w zakresie nocnej i świątecznej pomocy zdrowotnej, e) listy oczekujących na udzielenie świadczenia zdrowotnego finansowanego ze środków publicznych.

§ 40. 1. Historię zdrowia i choroby zakłada się przy udzielaniu świadczenia zdrowotnego po raz pierwszy pacjentowi dotychczas niezarejestrowanemu w podmiocie, o którym mowa w § 39

Z tego wynika, że każda wizyta screeningowa powinna być (oczywiście po upewnieniu się, że podpisano ICF)  weryfikowana od sprawdzenia co zawiera dokumentacja indywidualna (dokumentacji medycznej), a dopiero później dokumentacji źródłowej w rozumieniu większości Ośrodków.

2) Proces weryfikacji kryterium Inc/Excl. Bardzo często spotykam się z weryfikacją ważniejszych kryterium na podstawie „wywiadu”. Część Ośrodków stosuje 30-sto stronicowe „worksheety” na wizytę screeningową, co przeczy jakimkolwiek założeniom ALOCAC, bo realny czas potrzebny na prawidłowy proces pozyskania zgody i wypełnienie tak obszernej „checklisty” to minimum kilkadziesiąt minut wywiadu i weryfikacji dostępnej dokumentacji medycznej. Po pierwsze mało który pacjent dokładnie pamięta swoją historię leczenia, a po drugie motywacja takiego pacjenta na udział w badaniu, gaśnie już po przeczytaniu potencjalnych działań niepożądanych w ICF. Warto też zauważyć, że historia leczenia i obecna terapia powinna się znajdować w dokumentacji indywidualnej (jako źródło), a nie w worksheecie.

3) Terapie towarzyszące.  W każdym niemal badaniu znajdują się jakieś leki wymagane, czy też zakazane przez protokół – w większości przypadków CRA widzi jedynie informację, że „leki bez zmian”, czy tak lakoniczna informacja jest wystarczająca (wiarygodna?). Każdy statystyczny Polak rocznie wydaje ponad 100 pln na suplementy – dlaczego w dokumentacji źródłowej tak rzadko o tym czytamy ? Skąd mamy pewność, że pomiędzy wizytami (realnie co kilka- kilkanaście tygodni) lekarz pierwszego kontaktu nie przepisał dodatkowych leków/zamienił dotychczas stosowane na inne ? Jak bardzo sprawa się „skomplikuje” gdy zostanie wprowadzony system centralny, który umożliwi nam podgląd kto jakie recepty przepisał ? Czy już teraz nie powinna być wpisywana informacja kiedy, na co i w jakich ilościach były realizowane recepty pomiędzy wizytami ?

4) Zarządzanie lekiem – dzisiaj weryfikowane jest zazwyczaj tylko czy odpowiednie opakowania zostały potwierdzone w odpowiednim czasie (dostawa), a następnie czy odpowiednie leki zostały przydzielone pacjentom. Logi lekowe są papierowe i w zasadzie w każdej chwili mogą być uzupełniane, a co jeżeli będą elektroniczne ? Wizyta wymagająca podania leku biologicznego będzie trwała 1,5- 2h. Najpierw kwalifikacja pacjenta do podania leku, przydzielenie leku w IXRS, uzupełnienie logu, wyjęcie odpowiedniego opakowania z lodówki, odczekanie (zazwyczaj 30 minut) aby temperatura leku zbliżyła się do temperatury pokojowej, podanie leku oraz 30 minut obserwacji. Jeżeli proces ten będzie automatycznie rejestrowany, to taka wizyta będzie wymagała kilku logowań przez kilku użytkowników i/lub aktualizacji wpisu (wymagania odnośnie śledzenia zmian itd.). Dzisiaj jednego przedpołudnia przyjmowanych jest kilku-kilkunastu pacjentów, czy będzie to możliwe z elektronicznym systemem ? Czy naprawdę logi temperaturowe są uzupełnione tak dokładnie jak dotychczas sądziliśmy ? Przez ostanie miesiące miałem okazję pracować w kilkunastu nowych dla mnie Ośrodkach, poza temperaturą minimum-maksimum weryfikowałem czy wartość chwilowa z dnia poprzedniego (moment resetowania termometru) zawiera się w zakresie minimum – maksimum dla kolejnych 24h (do czasu kolejnego resetowania wartości), bez zbędnych statystyk:  w wielu Ośrodkach okazało się, że nie. Oczywiście nie jest to logiczne i najczęściej wytłumaczeniem było, że w międzyczasie był resetowany termometr. To może być prawda, ale w takim przypadku kolejne wartości powinny być wprowadzone do logu w trakcie tych 24h. W praktyce na zmianę temperatury ma jakość lodówki, ilość opakowań wewnątrz, długość czasu w jakim lodówka była otwierana, lokalizacja czujnika termometru (czy jest zanurzony w roztworze, na ile blisko jest źródła chłodzenia) i co bardzo często bywa problemem – jakość baterii w termometrze. Certyfikaty/walidacja to jedno, ale proces w jaki realnie zarządzamy „lodówką”  to drugie. Czy lodówki są odpowiednio chronione przed osobami nie włączonymi do zespołu, czy w urządzeniu znajdują się zestawy z różnych badań, czy jest to odpowiednio bezpieczne, wreszcie czy jest awaryjne zasilanie i czy to awaryjne zasilanie było testowane ? GCP mówi o tym w punkcje 4.6 i biorąc pod uwagę ocenę ryzyka (to to ryzyko spada na PI oraz Ośrodek).

5) Wyniki z laboratorium centralnego i elektroniczne generowane dokumenty. Ośrodek stosował elektroniczny faks (w praktyce wyniki przesyłane były na skrzynkę mailową w postaci pliku pdf). Dokumentacja źródłowa była w 100% elektroniczna, dlatego dokument taki był umieszczany jako załącznik do wizyty i opisywany w systemie. Sponsor stwierdził, że ocena wyników ma być własnoręcznie dokonana na wydruku… To jeden z przykładów, jak Sponsor nie był gotowy (głównie mentalnie) na eSD. Ale jest to też przykład i dowód na to, że nie ma sensu robić notatek/umieszczać post-it’ów na dokumentach, które oryginalnie powstają elektronicznie. Nie jest też zgodne z GCP (nie spełnia ALOCAC) aby zmiany w elektronicznych systemach dokonywano na podstawie papierowych DCF, czy na podstawie „dopisków” na wydrukach z IXRS – otrzymujecie jeszcze takie instrukcje od Sponsora ?. Dlatego nie tylko Ośrodki nie nadążają za technologią. Również Sponsorzy i to Ci najwięksi – również stosują „obcyki”, które sprawdzały się wiele lat temu, ale nie mają uzasadnienia teraz. Czy jest to wynikiem tego, ze kadra managerska nie rozumie tych zmian ?

6) Dokonywanie zmian w dokumentacji źródłowej:

4.9.0. The investigator/institution should maintain adequate and accurate source documents and trial records that include all pertinent observations on each of the site’s trial subjects. Source data should be attributable, legible, contemporaneous, original, accurate, and complete. Changes to source data should be traceable, should not obscure the original entry, and should be explained if necessary (e.g., via an audit trail).

Jaka jest prawidłowa odpowiedź na pytanie – kto może dokonać zmiany w dokumentacji źródłowej ? Takie pytanie zwykłem zadawać na swoich szkoleniach i zazwyczaj, odruchowo padały odpowiedzi, że decyduje o tym PI, że PI może itd. Otóż nie jest to prawda- zmiany może dokonać wyłącznie osoba, która ma wiedzę na temat tego czego dotyczy wpis. Czyli w zdecydowanej większości przypadków tylko osoba dokonująca wpisu (jest to bardzo realny problem w przypadku eSD i umożliwienia edycji wpisów innych użytkowników). Dlaczego – wyobraźmy sobie, że pielęgniarka dokonała pomiaru ciśnienia tętniczego i wartość skurczowa wprowadzona do systemu to 300 mmHg – raczej mało jest to prawdopodobne i z medycznego punktu widzenia ewidentne AE jest dyskusyjne – ale czy ktokolwiek poza tą pielęgniarką jest w stanie potwierdzić/zaprzeczyć, że wartość jest błędna ?

7) Koszty leczenia ADR. Podczas ostatniej konferencji MBK w maju 2017 prof. Rutkowski wspominał, że COI wypracowało system w jaki sposób podzielić koszty NFZ i Sponsora (w przypadku badań klinicznych) i wszyscy mają tego świadomość, ale w październiku coś się zmieniło. Zgodnie z PF jeżeli wystąpiło AE związane z procedurą badania i/lub zastosowaniem leku badanego, to koszty leczenia tego AE ponosi Sponsor badania. Wraz z wprowadzeniem sieci i „ryczałtu” za usługi, podmioty lecznicze ponoszą koszty każdej dodatkowej aktywności związaną z pacjentem. Badacz staje w ewidentnej pozycji „między młotem a kowadłem” – nie raportowanie takiego AE jako ADR to koszty Ośrodka - raportowanie to koszty Sponsora. Od października przestały to być koszty NFZ. Czy CRA ma tego świadomość, czy Badacze mają tego świadomość ? Wątku świadomie nie rozwijam.

8) Udokumentowanie aktywności: Investigational product familiarity. Use of qualified support staff. Document delegation of duties to appropriately qualified persons Sufficient qualified staff and adequate facilities to conduct trial; Staff are adequately informed about protocol, IP and tasks related to the protocol; Supervision of delegated tasks, ensuring qualification of delegates and implementing procedures to ensure integrity of output.

PI ma obowiązek zadbać  “o wszystko”, papier wszystko przyjmie, ale zastanówmy się jak wygląda proces i czy jest prawidłowy. Wysyłamy protokół – 150 stron, strona podpisowa, podpisana wraca do nas w ciągu 15 minut. Wysyłamy IB (250 stron) nowej cząstki, potwierdzenie zapoznania się z nią mamy w ciągu godziny. Sponsor stosuje elektroniczny system do przesyłania „safety” Badacz loguje się i klika w plik PDF, po czym zamyka go po kilkudziesięciu sekundach…  Z punktu widzenia GCP i TMF wszystko jest OK, ale wyłącznie dla Sponsora. Rolą Badacza (ale też Ośrodka)jest zapewnić proces w którym każdy członek z Zespołu realnie ma ciągły dostęp i zapoznał się z dokumentami i aktualizacją dokumentów w możliwie szybkim czasie. Jak to działa w Waszych Ośrodkach ?

9) Poufność danych/zależność . Sponsor dba o to, aby zanim przesłane zostaną jakiekolwiek poufne dane, została podpisana umowo o poufności. Ale co się dzieje dalej ? Stroną umowy jest Ośrodek i Badacz, ale kto ponosi odpowiedzialność za to jak zachowają się członkowie Zespołu Badawczego ? Na jakiej podstawie Zespół Badania realizuje zlecenie w Ośrodku ? Kto ponosi odpowiedzialność za złamanie zasad ochrony danych osobowych (już niedługo RODO) ? Kto ponosi odpowiedzialność za nieprawidłowe wykonane aktywności badania (np. nieprawidłowo włączony pacjent, protocol deviation itd) ? Każdy Ośrodek powinien mieć oddzielną umowę z każdym z członków zespołu, w której uregulowane są te sprawy, ale też płatności.  Czy wszyscy są świadomi jaki zakres ma Ubezpiecznie OC Badacza i Sponsora ?

10) Baza pacjentów – na koniec zostawiłem temat, który budzi wiele nieporozumień. Zgodnie z Rozporządzeniem cytowanym w pkt. 1 to Ośrodek posiada „dokumentację zbiorczą”, może ją przetwarzać wyłącznie w celu realizacji świadczeń medycznych (eksperymenty medyczne nie są takim świadczeniem). Dlatego zarówno przeszukiwanie bazy w celu pre-screeningu, realizacja zlecenia prowadzenia eksperymentu medycznego, jak i weryfikacja danych źródłowych przez CRA’a wymaga zgody (pisemnej?) Ośrodka. Nie spotkałem się jeszcze w Badaczem, który dysponował by swoją bazą pacjentów zarejestrowaną w GIODO. W jakim % Ośrodków ten proces jest uregulowany ?

Liczba tego typu problemów jest praktycznie nieograniczona. Przyzwyczajenia i rutyna sprawiają, że praca zarówno CRA jak i Zespołu Ośrodka to coś w rodzaju rzemiosła. A w praktyce każda mała zmiana niesie za sobą lawinę potencjalnych problemów, które należy zdefiniować i bardzo często dostosować do nich aktywności jakie wykonujemy. Tak jak dla Ośrodków frustrujące jest określenie z ust CRA’a „bo tak jest w GCP”, tak równie frustrujące dla CRA’a jest „zawsze tak było”. Mam nadzieję, że to się zmieni i sobie i Wam tego życzę w Nowym Roku !.

Gdyby pojawiły się jakieś pytania, pomysły, problemy – napiszcie na info@bkwp.pl  , albo na naszej stronie